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| La Genetica |
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| Caratteristiche |
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| Associazione Italiana Sindrome di Williams La Genetica
Caratteristiche Correlazioni Genotipo-Fonotipo Caratteristiche Nella
maggior parte dei casi, il paziente è l'unica persona affetta della
famiglia (la patologia è sporadica). In circostanze eccezionali, la
sindrome viene trasmessa da un genitore affetto. Questo rilievo ha
suggerito, alcuni anni or sono, prima dell'identificazione del difetto
molecolare, che la SW fosse ereditata come un carattere autosomico (cioè
non legato ai cromosomi sessuali) dominante (la mutazione viene
ereditata in media dalla metà dei figli, indipendentemente dal loro
sesso). La malattia è dovuta alla mancanza o DELEZIONE di un segmento
del cromosoma 7. Nei casi non familiari (la maggior parte dei casi sono
sporadici) la mutazione può originare sia nel gamete femminile che
maschile. La delezione origina da un errato appaiamento tra sequenze
ripetute che fiancheggiano il segmento comunemente deleto. La regione
comunemente deleta è di circa 1,5 megabasi (1,5 milioni di basi). Circa
l'1% dei pazienti presenta una delezione atipica inferiore a 1,5
megabasi (Figura successiva) |
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| Come già ricordato, la maggior parte dei soggetti con
SW origina dalla delezione di un ampio segmento di DNA, localizzato
nella parte prossimale del braccio lungo del cromosoma 7, mentre in
circa il 5% dei casi il segmento critico non è deleto, ma è invertito
sul cromosoma, producendo un analogo effetto a livello funzionale.
Entrambe le mutazioni (delezione/inversione) sono favorite dalla
presenza di sequenze identiche di DNA che fiancheggiano la regione
comunemente deleta, a seguito di un alterato appaiamento (Figura
successiva). |
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Solo 1% delle persone con SW presenta una delezione
atipica, ridotta nelle dimensioni e occasionalmente associata a quadri
clinici attenuati. La relativa complessità di queste mutazioni implica
che, quando non sono presenti nei genitori, la probabilità di ricorrenza
della sindrome nelle successive gravidanze è trascurabile (il rischio
corrisponde di fatto alla frequenza della SW nella popolazione dei
neonati). |
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| Correlazioni Genotipo-Fonotipo |
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| L'elevato numero di geni deleto nella SW e la mancanza di conoscenze
dettagliate sulla loro funzione non consente, al momento, di stabilire
con certezza lo specifico contributo alle caratteristiche cliniche della
sindrome. L'unica eccezione è rappresentata dal gene ELN, alla cui
delezione (emizigosi) sono riconducibili le anomalie del tessuto
connettivo correlate ai dimorfismi facciali, alle cardiopatie ai
disturbi cardiovascolari, alla tonalità "roca" della voce, alle ernie,
ai diverticoli intestinali e vescicali. Il caratteristico profilo
neuro-comportamentale non correla con la delezione del gene ELN, che non
si esprime nel cervello, ed è riconducibile alla delezione di altri
geni. Tuttavia, le ipotesi fino ad oggi formulate, basate sull'analisi
funzionale di alcuni geni che mappano nella regione deleta, hanno
prodotto risultati contrastanti, che potranno forse essere chiariti
dallo studio delle correlazioni tra il quadro clinico e le
caratteristiche molecolari (correlazioni fenotipo-genotipo), nei
soggetti con delezioni atipiche. |
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