L'osservazione critica nel definire il
meccanismo molecolare della SSVA avvenuta nel 1993, quando stata
studiata una famiglia di quattro generazioni (Figura), nella quale
tutti i pazienti con la cardiopatia erano anche portatori di
un'anomalia cromosomica, consistente nella traslocazione bilanciata
e reciproca (trasferimento di parti di cromosoma tra cromosomi
diversi), tra il braccio lungo del cromosoma 7 e il braccio corto
del cromosoma 6. Il punto di rottura sul cromosoma 7 stato
localizzato nella banda 7q11.23. L'associazione tra la traslocazione
e la SSVA in tutti i soggetti di questa famiglia, in accordo con le
precedenti evidenze che avevano localizzato il gene-malattia sul
cromosoma 7, ha suggerito un nesso di causalita' tra questi due
eventi e ha accelerato le ricerche rivolte all'identificazione del
difetto molecolare.
Utilizzando tecniche di biologia molecolare, stato possibile eseguire
un'analisi fine della regione 7q11.23, interrotta dalla
traslocazione, e dimostrare che aveva "rotto" il gene dell'elastina
(ELN). Questo studio ha suggerito che la mutazione del gene ELN
fosse correlata con la SSVA nella famiglia. L'osservazione stata
confermata su altri pazienti con SSVA isolata, non associata ad
anomalie cromosomiche visibili. Un ulteriore aspetto, emerso
dall'analisi della famiglia che presentava la traslocazione 6;7
associata a SSVA, stato il rilievo di segni clinici sfumati della
SW nel paziente pi giovane della IV generazione, IV.T2. Questo dato
ha indicato che anche la SW poteva essere correlata ad una mutazione
del gene ELN. Nel 1993 stata avviata l'analisi sistematica di ELN
su un gruppo di pazienti con SW sporadica e in alcuni casi
familiari, nei quali la malattia era trasmessa da un genitore
affetto. In tutti i casi stato dimostrato che uno dei due
cromosomi 7 era deleto a livello del gene ELN, ci mancava uno dei
due geni. La mutazione dei pazienti con SW veniva allora
identificata per "effetto di dose". In pratica, come dimostra la
Figura, il paziente presenta, rispetto ai suoi familiari non
affetti, una riduzione di circa il 50% del segnale del gene ELN
(indicato come FP4), rispetto ad una sonda di controllo (TNT800).
Questi risultati hanno dimostrato un rapporto causale tra la
delezione di ELN e la SW. |
Morris C.A. et al. Am J Med Genet 1993 |
